LSD je prvi sintetizirao švicarski kemičar Albert Hofmann 1938. godine iz lizerginske kiseline koristeći žitne gljive u pokušaju razvoja novog analeptika. Hofmann je otkrio njegove zloglasne učinke nakon što je nenamjerno upio relativno veliku količinu kroz svoju kožu. Nakon toga, LSD je izazvao izniman interes u psihijatriji 1950-ih i ranih 1960-ih, a Sandoz ga je distribuirao istraživačima u pokušaju da pronađe tržišnu primjenu.
Psihijatri su 1950-ih i 1960-ih prakticirali psihoterapiju potpomognutu LSD-om s obećavajućim rezultatima u liječenju stanja poput alkoholizma. LSD i drugi psihodelici kasnije su postali sinonimi za kontrakulturni pokret što je dovelo do toga da se LSD smatra prijetnjom američkoj administraciji, te da je naknadno označen kao tvar s popisa I 1968.
